Das Diözesanmuseum von Mantua befindet sich im Hauptkreuzgang des ehemaligen Augustinerklosters Sant'Agnese, einem geschichtsträchtigen Gebäude. Es geht auf den Mantuaner Seligen Giovanni Bono (1168-1249) zurück, den Gründer eines religiösen Ordens, der später in den Augustinerorden überging. Im 14. Jahrhundert gründeten seine Anhänger das Kloster Sant'Agnese in Mantua, zwischen der civitas vetus und einer Bucht des Lago di Mezzo, mit einer Kirche, die reich an Kunstwerken war, einem großen Kreuzgang und Nebengebäuden. Das Kloster genoss ein derartiges Ansehen, dass Kaiser Karl V. bei seinen beiden Besuchen in Mantua (1530 und 1532) den Abt empfing und ihm den Grafentitel verlieh, der auf seine Nachfolger übertragbar war, sowie verschiedene Fakultäten, darunter die Verleihung von akademischen Graden: Hier wurde gewissermaßen der erste Keim der künftigen Universität geboren.
Nach der Aufhebung aller Klöster und Konvente im 18. Jahrhundert wurde das von Sant'Agnese nach dem Abriss der Kirche für die zivile Nutzung bestimmt und verfiel zusehends; Mitte des 20. Jahrhunderts wurde es von der Diözese zurückerworben und nach der Restaurierung unter dem Namen "Casa dello studente Beato Contardo Ferrini" für schulische Zwecke genutzt; später wurde es zum Sitz der diözesanen Einrichtungen und zur ersten Keimzelle des Museums. Heute ist das gesamte Gebäude für das Museum bestimmt.
Im städtischen Kontext liegt es nur wenige Dutzend Meter von der Kathedrale und dem Herzogspalast entfernt: Geht man die Via Cairoli hinunter, erreicht man bald die Piazza Virgiliana, die Ende des 18. Jahrhunderts durch die Verlegung des antiken Meeresarms entstand. Der als Garten angelegte Platz beherbergt ein feierliches Denkmal für den größten Mantuaner Dichter der Latinität und ist von wertvollen neoklassizistischen Gebäuden umgeben; auch die Fassade des Museums, das 1795 von Paolo Pozzo entworfen wurde, ist in diesem Stil gehalten.
Im Jahr 1974 wurde im Herzogspalast von Mantua eine Ausstellung mit dem Titel "Kunstschätze im Land der Gonzaga" veranstaltet, in der eine Reihe von bis dahin fast unbekannten Meisterwerken, vor allem aus den Kirchen der Diözese, gezeigt wurden. Der Erfolg der Ausstellung veranlasste ihren Initiator, Monsignore Luigi Bosio, eine Dauerausstellung dieser Werke in einem speziellen Museum zu planen. Das "Diözesanmuseum für sakrale Kunst", wie es damals genannt wurde, wurde 1983 eröffnet und sammelte Artefakte verschiedenster Art - Gemälde, Skulpturen, Goldschmiedearbeiten, Textilien, illuminierte Bücher, Keramik, Elfenbein und sogar Kriegsinstrumente -, die nach der Liturgiereform im Anschluss an das Zweite Vatikanische Konzil nicht mehr in Gebrauch waren oder sich an Orten befanden, die ihre ordnungsgemäße Erhaltung nicht gewährleisten konnten. Seit seiner Eröffnung hat sich der ursprüngliche Kern der Exponate, auch dank umfangreicher Schenkungen von Privatpersonen, rasch vergrößert, und parallel dazu hat sich der ihnen zugewiesene Raum zu einem der größten Museen nicht nur der Stadt entwickelt: Die Schönheit und Kostbarkeit seiner Schätze, von denen einige weltweit ihresgleichen suchen, verleihen ihm nach Ansicht zahlreicher Experten internationale Bedeutung. Nach der Anerkennung durch die Region Lombardei hat das Museum am 7. Juni 2008 seine neue Einrichtung und die Restaurierung der neoklassizistischen Fassade eingeweiht.
Das Museum ist nach einem der bedeutendsten Mitglieder der Adelsfamilie benannt, die von 1328 bis 1707 über das Gebiet von Mantua herrschte: dem ehrwürdigen Bischof Francesco Gonzaga. Er wurde 1546 in Gazzuolo geboren, wo sein Vater Carlo die Grundherrschaft innehatte. Als Waisenkind lebte er in Madrid im Gefolge von König Philipp II. von Spanien, als er den Entschluss fasste, Mönch zu werden und in den Franziskanerorden einzutreten, wo er seinen ursprünglichen Namen Hannibal in Francesco änderte. Von seinen Mitbrüdern hoch geschätzt, wurde er im Alter von nur 32 Jahren zum Generalminister des gesamten Ordens gewählt, dem er eine tiefgreifende Erneuerung gemäß dem Buchstaben und dem Geist des Konzils von Trient aufdrückte.
Die gleiche Erneuerung brachte er auch in die Diözese Cefalù, deren Bischof er wurde, und später in die Diözese Mantua, die er von 1593 bis zu seinem Tod im Jahr 1620 regierte. Hier gründete er unter anderem das Priesterseminar, reorganisierte die karitativen Einrichtungen, gründete Kirchen und Klöster und vollendete die Ausschmückung der Kathedrale mit einem grandiosen Freskenzyklus, neuen Altären, Wandteppichen und raffinierter Ausstattung. Andere erwarb er in Paris, wohin er für zwei Jahre als päpstlicher Nuntius entsandt wurde und wo es ihm gelang, Frankreich und Spanien zu versöhnen (Frieden von Vervins, 1598).
Seine unermüdliche Tätigkeit, seine persönliche Armut (auch als Bischof trug er weiterhin den bescheidenen Franziskanerhabit) und die anderen Tugenden, von denen er ständig Zeugnis ablegte, haben dazu geführt, dass der Prozess zu seiner Seligsprechung eingeleitet wurde, der nun so weit fortgeschritten ist, dass er als Ehrwürdiger anerkannt wird. Die Wandteppiche der Kathedrale und die wertvollen Goldschmiedearbeiten, die er in Auftrag gegeben hat, können heute im Museum bewundert werden, das aus diesem Grund und wegen seiner Liebe zur sakralen Kunst nach ihm benannt wurde.